唐氏綜合癥新療法：關閉細胞內多余染色體

　　7月17日在Nature上發表的一份研究報告表明，插入一個基因片段可以讓導致唐氏綜合癥的額外21號染色體副本“沉默”。該方法可幫助研究人員識別疾病癥狀背后的細胞通路，并設計針對性的治療方法。

　　“這種策略可以通過多種方式被使用，而且我認為它現在就可以發揮作用，” 伍斯特馬薩諸塞醫學院的細胞生物學家、該研究論文的主要作者Jeanne Lawrence說。

　　Lawrence 和她的團隊設計了一種方法，以沉默雌性哺乳動物的兩條X染色體之一。當染色體的XIST基因(X染色體失活基因)被激活時，就會產生一種RNA分子，包被在染色體的表面，阻止該染色體上的其它基因的表達。本研究中的雌性哺乳動物體內，一個X染色體上的XIST基因被激活，隨后它所在的X染色體基因被沉默。

　　Lawrence 的團隊將XIST基因導入到唐氏綜合癥患者細胞中21號染色體三個副本之一上。還為該基因設計了一個“開關”， 通過向細胞提供強效抗生素可以打開XIST基因的表達。這樣可以抑制21號染色體第三副本上其它基因的表達，可以解決包括唐氏綜合征在內的發育障礙引發的疾病。

　　實驗中使用了誘導多能干細胞，它可以發展成許多不同類型的成熟細胞，因此研究人員希望未來他們能夠借此研究唐氏綜合癥對不同的器官和組織的影響。這項工作可能治療退行性疾病，如唐氏綜合癥和早期老年癡呆癥。

　　這項關于唐氏綜合癥的研究中“關閉整個染色體的想法非常有趣” ，耶路撒冷希伯來大學的干細胞研究員Nissim Benvenisty說。他預測在今后的研究中，研究人員可以通過兩種方法改造細胞——一個是開啟額外的21號染色體，一個是關閉額外的21號染色體—— 然后比較兩個方法的作用方式以及對治療的反應。

　　研究人員先前已使用其它的基因改造方法刪除了唐氏綜合癥患者細胞中多余的染色體。這種技術依賴于誘導攜帶21號染色體的第三個副本的多能干細胞偶爾的自然啟動而實現——但這項技術遇到了瓶頸，費城兒童醫院的干細胞研究員Mitchell Weiss說實現這一過程的人為控制非常困難。

　　Weiss說，最新的方法也存在自身的缺點：打開XIST可能無法阻止所有額外的染色體中的基因表達，可能會影響實驗結果。不過，Weiss依然認為認為這項新技術可以為治療唐氏綜合癥帶來新的啟發，相同的思路也可以用來研究其他染色體疾病，例如13號染色體第三個副本造成的帕韜氏綜合癥。

　　唐氏綜合癥

　　唐氏綜合癥，又稱先天愚型或 21三體綜合征，是小兒最為常見的由常染色體畸變引發的出生缺陷類疾病。該疾病的形成原因是在減數分裂時卵細胞中的21號染色體不分離，異常卵細胞受精后，受精卵的核型為47, XX(XY), +21。唐氏綜合癥患兒在出生時即已有明顯的特殊面容，且常呈現嗜睡和喂養困難。隨著年齡增長，其智能低下表現逐漸明顯，動作發育和性發育遲緩。約30% 患兒伴有先天性心臟病等其他畸形。因免疫功能低下，易患各種感染，白血病的發生率也增高了10-30倍。如存活至成人期，則常在30歲以后出現老年性癡呆癥狀。我國活產嬰兒中唐氏綜合癥的發生率約為0.5‰-0.6‰，男女之比為3︰2，60%的患兒在胎兒早期即夭折流產。

　　唐氏綜合癥受父母本身的遺傳基因影響，而人類醫學尚無法干預和改變遺傳因素的作用。高齡父母生出的嬰兒患有唐氏綜合癥的風險極大。此外雙親一方為平衡易位攜帶者或嵌合體，則生育患兒的危險性增高。

　　目前，唐氏綜合癥的確切發病機制尚未完全明了，但合理的遺傳咨詢、加強孕婦保健，減少高齡孕婦的懷孕率是減少本病的有效措施。臨床醫生可以根據患兒父母以前的孕產史給予健康咨詢，必要時加強圍產期保健，積極爭取產前診斷，盡可能避免發育缺陷患兒的出生。

　　唐氏綜合癥常用產前檢測方法

　　產前檢測是指在出生前對胚胎或胎兒的發育狀態、是否患有疾病等方面進行檢測診斷。目的是偵測生育缺陷，例如神經管缺陷、染色體異常、遺傳疾病等等癥狀。對可治性疾病，選擇適當時機進行宮內治療;對于不可治療性疾病，能夠做到知情選擇。廣義的產前檢測對象包括：反復早孕期自然流產;既往出生缺陷病史;家族分子遺傳病史;神經管缺陷家族史;妊娠合并1型糖尿病、高血壓、癲癇、哮喘;曾暴露于藥物、病毒、環境危害;父母近親。狹義的產前檢測僅針對胎兒染色體數目或結構異常的疾病，在妊娠期獲取胎兒來源細胞進行染色體核型分析，發現并確診。

　　目前唐氏綜合癥產前檢測最佳時間是在孕15-20周。做唐氏篩查與月經周期、體重、身高、準確孕周、胎齡大小有關，最好在檢查前向醫生咨詢其他準備工作。常用的方法產前診斷方法包括創傷性方法和非創傷性方法。目前的唐氏綜合癥產前檢測方法如下：

　　1. 第一孕期唐氏癥篩查

　　這項檢查主要在孕媽媽懷孕第10-13+6周時，應用“超聲波”和“抽血”兩種篩檢方式。通過超聲波，可以清楚地測量胎兒的頸部透明帶厚度，加上驗血，測量母體血清中的血漿蛋白A值和絨毛膜促性腺激素等數值，來估算胎兒罹患唐氏癥的風險。

　　2. 第二孕期唐氏癥篩查

　　孕媽媽在第15-20周時接受抽血，醫院會檢測血清中的甲型胎兒蛋白、絨毛膜促性腺激素、游離雌三醇和抑制素等值，再配合孕媽媽的年齡、懷孕周數和體重，計算出胎兒罹患唐氏癥的風險。

　　3. 絨毛膜取樣術

　　絨毛取樣術通常在妊娠10-12周進行，取樣前應做超聲掃描，確定胎兒是否存活、胎齡和胎盤位置。絨毛取樣的危險與羊膜囊穿刺相同，但損傷胎兒肢體的危險要高一些，若絨毛取樣的診斷不明確，有必要作羊膜囊穿刺確診。

　　4.羊膜穿刺檢查

　　這也是屬于侵入性的檢查，但其風險比絨毛膜取樣術來得較小。透過抽取孕媽媽子宮內羊膜腔的羊水，進行檢測，能得知胎兒的染色體是否有異常狀況，進而得知有無可能患唐氏癥。需要14天才能得知結果，其準確率高達99%以上。

　　5.無創DNA產前檢測

　　由于以上傳統產前檢測技術存在檢測周期長、有創傷性等問題，近幾年興起了新型無創DNA產前檢測技術。這項技術在唐氏綜合癥檢測上應用最為成熟，其流程是先抽取孕婦5-10毫升靜脈血，再從中提取血漿DNA并對其進行基因測序，最終結合生物信息學分析斷定胎兒患唐氏綜合癥或其它遺傳疾病的風險。這項技術能以非侵入母體的方式提前預知胎兒健康狀況，判斷胎兒是否具有特定疾病的遺傳風險，相比較傳統的產前檢測方法，無創產前檢測的技術具有風險低、準確率高、可預測多種遺傳疾病等優勢，市場應用人群越來越多。