王綱研究組CellRes解析肥胖及糖尿病調控新機制

　　 2014年10月，國際學術期刊 Cell Research 發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所王綱研究組的最新研究成果，該工作發現在小鼠肝臟中刪除中介體MED23基因能夠減緩肥胖和糖尿病的發生發展, 揭示了中介體MED23在肝臟糖脂代謝調控和糖尿病發生發展過程中的作用及機制，為代謝疾病的臨床治療提供了可能的新分子靶標。

　　 糖尿病是在全世界范圍內廣泛流行的慢性病。在中國，糖尿病的現狀尤其嚴峻。最新的流行病學研究指出，10個中國成年人中即有1個為糖尿病患者，5個具有糖尿病前期指標。肥胖和糖脂代謝紊亂與糖尿病的發生發展密不可分，由于糖脂代謝的分子網絡非常復雜，雖然已有大量的研究工作，但是這些代謝疾病的分子調控機理仍有待于深入探索。

　　 基因是生命的遺傳基礎，對基因表達的精確調控對于細胞的各種正常功能具有重要意義。 在控制基因表達的眾多因子中，中介體復合物是重要而巨大的一個蛋白復合物, 它能夠整合環境與發育過程中的眾多信息，精細控制特定基因的遺傳信息得到正確的“閱讀”， 并被“轉錄”生成RNA，進而產生蛋白，發揮基因的生物學功能。王綱實驗室之前在Dev Cell 及Genes & Development 等學術期刊發表的研究工作表明：中介體復合物亞基MED23參與脂肪細胞分化過程, 并且在脂肪和平滑肌分化過程中起到“雙向分子開關”的調控作用。這些結果提示MED23可能參與代謝的調節與代謝疾病的發生發展。

　　 在王綱研究員指導下，博士研究生初雅婧、博士后Leonardo Gomez Rosso等建立肝臟MED23特異敲除的小鼠，并利用一系列的分子與細胞生物學實驗，證明了中介體復合物的MED23亞基在肝臟糖脂代謝調控和2型糖尿病的發生發展過程中發揮重要作用。

　　 他們的研究發現，在小鼠肝臟中特異敲除MED23, 導致其血糖降低 、葡萄糖耐受性和胰島素敏感性增強以及糖異生水平下降。肝臟MED23敲除小鼠可以抵抗高脂食物誘導的肥胖和糖脂代謝紊亂。同時，在糖尿病模型小鼠的肝臟中敲低MED23 ,可以緩解其糖尿病癥狀。這些表型與MED23調節FOXO1的轉錄活性有關；在肝臟MED23敲除小鼠肝臟中，FOXO1的靶基因顯著下調；在原代肝細胞中，MED23敲除會下調FOXO1的轉錄活性；生物化學實驗揭示FOXO1和MED23之間有相互作用，而這種相互作用會被胰島素所破壞。

　　 這項研究為肝臟糖脂代謝調控提供了新的分子機制，同時也為治療肥胖、高血脂和糖尿病等代謝綜合征提供了新的思路及潛在藥物靶點。

　　 該項工作得到了營養所宋海云教授和黃萍博士，計算生物所嚴軍教授和博士研究生徐一馳, 以及南京大學模式動物研究所的大力協助，并獲得了中科院、科技部和自然科學基金委的經費支持。