腦內基因治療，首批受試患者預后良好

　　在大約3個月大的時候，Rylae-Ann Poulin開始出現類似于癲癇發作的癥狀——例如眼睛向后翻、肌肉緊張、以及進食后液體可能進入肺部等等。經過詳細檢查后，Poulin 被確診患有AADC缺乏癥。

　　這種極為罕見的疾病折磨著全世界大約135名兒童，該疾病是由于DDC基因突變引起，從而導致人體缺乏AADC酶。這種酶在產生神經遞質或細胞信號分子（如多巴胺和血清素）的過程中起到重要作用，其對于神經細胞之間的交流至關重要。沒有足夠的AADC酶，人類大腦就無法產生足夠的血清素和多巴胺，從而導致患者從出生后即身心發育遲緩，并且表現出肌肉無力、肌肉僵硬或痙攣。

　　如果得不到及時有效的治療，該疾病的患者可能活不過4歲。不過，一種一次性的基因療法為該疾病患者帶來了生存希望。

　　2019年11月13日，Poulin在其出生后18個月左右，成為了AADC缺乏癥基因療法的最早一批受益患者。醫生使用一根細管穿過她的頭骨，并且向其腦內注射了一種攜帶有正常DCC基因的病毒載體。現在，已經4歲的她可以走路、跑步、游泳、閱讀和騎馬。

　　“具備正常功能的基因被放入腦細胞，然后腦細胞產生（神經遞質）多巴胺”，開發該基因療法 Upstaza（eladocagene exuparvovec）的負責人、PTC Therapeutics 首席執行官 Stuart W. Peltz 介紹道。

　　據悉，Upstaza療法已經于2022年7月在歐洲和英國被批準用于治療AADC缺乏癥，成為了首個遞送至大腦的基因療法。接下來，PTC Therapeutics將計劃于今年內在美國開啟注冊申報工作。

　　針對于Upstaza（當時稱為 PTC-AADC）的 I/II 期臨床試驗最早于2011啟動，其結果在2017年12月正式發表，共計10名患者對于手術和治療表現出良好的耐受性。

　　此后，PTC Therapeutics公司又繼續開啟了 II 期臨床試驗，基于10名受試患者數據評估了增加病毒治療劑量后的安全性和有效性。該公司方表示，臨床試驗中所有患者都表現出運動和認知能力的改善。Stuart W. Peltz 聲稱，他們中的一些人最終可以站立和行走，并且病情隨著時間的推移持續好轉。

　　相關業內人士評論認為，在這種方法廣泛用于更常見的腦部疾病之前，仍需要克服一些挑戰。

　　其中，治療時機是一個問題。通常情況下，接受基因療法越早越好，這就涉及到療法的適用性問題。并且，如果是具有更復雜原因的疾病、或是涉及到多種基因突變的疾病，當前仍然很難通過基因療法治療。除此之外，基因療法所使用的遞送載體仍然需要更多的驗證。

　　目前，Upstaza療法使用腺相關病毒2型（AAV2）作為遞送載體，部分研究者認為，病毒載體在基因治療中仍然存在風險。因此，部分研究人員正在研究其它遞送方法，例如mRNA技術等將有效的治療藥物傳遞到細胞核。另一方面，如何繞過血腦屏障、以避免腦部手術也是專家關注的焦點問題之一。

　　根據美國國立衛生研究院的數據，當前已有30余項作用于大腦的基因療法研究正在展開，其中涉及了包括AADC缺乏癥、阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等各類疾病。盡管研究者對于這種療法的前景充滿期待，然而對于消費者來說，一個更實際的問題在于普通人可能無法負擔過高的治療成本。例如，Upstaza在歐洲的治療費用超過300萬美元。