上海巴斯德所在pDC抗病毒感染研究中取得進展

　　5月1日，國際期刊《實驗醫學雜志》（The Journal Experimental of Medicine）在線發表了中國科學院上海巴斯德研究所肖暉研究組的最新研究成果：Epigenetic regulator CXXC5 recruits DNA demethylase Tet2 to regulate TLR7/9-elicited IFN response in pDCs（《表觀遺傳分子CXXC5在pDC中通過招募DNA去甲基化酶Tet2調節TLR7/9誘導的I型干擾素表達》）。該研究首次發現在漿樣樹突細胞（pDC）中特異表達的表觀遺傳分子CXXC5通過招募DNA去甲基化酶Tet2，導致Irf7基因啟動子區域的CpG島處于低甲基化狀態，從而保障了pDC中IRF7高表達及其誘導大量I型干擾素，有效清除病毒感染的能力。這一研究首次發現了表觀遺傳調節機制，特別是DNA甲基化修飾，在調節pDC功能方面的關鍵作用，驗證了表觀遺傳學機制在免疫細胞發育、分化和功能維持方面的重要作用，也為治療病菌感染和自身免疫性疾病提供了新思路。

　　在病毒感染早期，pDC能夠快速產生大量的I型干擾素，因此在控制病毒感染和調節天然免疫、適應性免疫反應中起重要作用。目前為止，雖然對于pDC通過TLR7/9信號激活轉錄因子IRF7，誘導I型干擾素表達的信號轉導路徑已經比較清楚，然而對于在眾多的免疫細胞中為什么只有pDC特異地高表達IRF7，其中的分子機制并不清楚。

　　上海巴斯德所和蘇州大學聯合培養博士研究生馬世鑫在研究員肖暉和教授高曉明的指導下，通過篩選發現ZF-CXXC家族的表觀遺傳分子CXXC5特異地高表達于pDC中，并參與調節TLR7/9和病毒誘導的I型干擾素表達。在機制方面，發現CXXC5通過其CXXC結構域與Irf7基因啟動子區域的CpG島結合，然后招募DNA去甲基化酶Tet2，以降低該區域的5’-胞嘧啶甲基化水平（5’-mC）；通過重塑該區域的染色體修飾和構型，導致IRF7組成型表達。在RNA、DNA病毒感染時，CXXC5基因敲除的小鼠不能快速產生大量的I型干擾素，因此喪失了抵抗病毒感染的能力，表明CXXC5介導的表觀遺傳學調控機制在宿主防御中起著重要作用。

　　該項研究得到國家自然科學基金委重點項目、科技部重點研發計劃和“973”計劃、中科院戰略性先導科技專項B類等項目的支持。

　　圖：CXXC5促進IRF7去甲基化并促進pDC抗病毒免疫反應作用機制。a，CXXC5促進IRF7啟動子區域的CpG 島去甲基化。b，CXXC5作為表觀遺傳分子調節pDC中IRF7等轉錄因子的表達，以此促進其抗病毒感染和免疫反應的工作模式圖。