新型cKIT激酶耐藥突變（cKITT670I）選擇性小分子抑制劑

　　近日，中國科學院合肥物質科學研究院強磁場科學中心研究員劉靜課題組和劉青松課題組研發出新型c-KIT激酶耐藥突變（c-KIT T670I）選擇性小分子抑制劑CHMFL-KIT-033。該成果在線發表于國際藥物化學期刊Journal of Medicinal Chemistry。

　　胃腸間質瘤（GISTs）是一種惡性程度極高的胃腸道癌癥，c-KIT激酶的功能獲得性突變在胃腸間質瘤的發生發展中起著重要作用。臨床上用于治療GISTs的一線藥物是伊馬替尼（商品名：格列衛），但46-67%的病人會在c-KIT激酶區產生耐藥突變，比較多的是位于c-KIT激酶gatekeeper位置的T670I突變。鑒于c-KIT激酶野生型在一些生理功能如造血功能中起重要作用，因此發展c-KIT T670I耐藥突變選擇性的抑制劑能夠提供更好的用藥安全窗口。

　　研究人員基于II型激酶抑制劑的設計理念，通過藥效片段組合等方法發展了一個能夠克服c-KIT T670I耐藥性突變的新型激酶抑制劑CHMFL-KIT-033，這是首個文獻報道的在c-KIT野生型與T670I突變型之間取得選擇性的抑制劑。CHMFL-KIT-033對c-KIT突變體T670I驅動的GISTs細胞系（GIST-T1/T670I和GIST-5R）有良好的抗增殖作用，并且在GIST-5R小鼠移植瘤模型上呈現劑量依賴性的抗腫瘤效果。該研究為開發c-KIT突變選擇性抑制劑提供了概念性驗證。