治療人類患者我們還需要怎樣的努力？

　　基因編輯對生物醫藥行業意味著什么？在新的十年里，它又將迎來怎樣的變革？

　　精準編輯：下一個重大突破

　　我們知道，陽光，吸煙，不健康的飲食，甚至細胞自發的錯誤，都會導致我們的基因組發生改變。劉如謙博士指出，目前已發現有75000種突變與人類疾病相關，其中最常見的是單個堿基的點突變。例如為人熟知的鐮狀細胞貧血癥，發生的就是A到T的點突變。此外，基因組的變化還包括堿基缺失和插入。比如囊性纖維化最常見的病因是3個堿基的缺失，而Tay-Sachs癥最常見的病因是插入了4個DNA字母。

　　“目前為止至少有6000-10000種已知的遺傳疾病與基因突變相關，為了真正解決致病原因，我們需要開發出糾正或改善基因突變的方法”。

　　基因編輯在近幾年得以快速發展，得益于CRISPR技術的突破。六年前， Emmanuelle Charpentier博士、George Church博士、Jennifer Doudna博士和張鋒博士在內的幾位基因編輯先驅向我們展示了CRISPR基因編輯技術的優雅和美麗。CRISPR最令人驚艷的是，這把基因編輯剪刀可接收人類編程指令，只搜索、綁定和剪切特定的DNA序列，這其中也包括人類的基因組序列。因為高效、便捷、適用范圍廣，CRISPR技術的突破使得基因組編輯的發展進入快車道，全球科學家、醫生和患者都感到非常興奮。在許多細胞類型中，剪切DNA會導致治病基因被破壞，因此有望成為一種有潛力的治療方法。

　　“然而在許多情況下，我們并不想破壞致病基因。相反，我們需要精確修復導致遺傳疾病的突變。”劉如謙博士表示，世界上有數百種疾病，要治療它們，只需要把基因恢復到野生型的狀態，沒有必要去做基因敲除。例如，如果要通過直接糾正血紅蛋白突變來治療鐮狀細胞貧血癥患者，不能簡單地切斷血紅蛋白基因，這會導致進一步破壞。最好的方式，是能夠修復基因突變。為此，劉如謙博士課題組在長期探索下，開發了一種名為“單堿基編輯法”的全新基因編輯方法。打個比方，如果說CRISPR-Cas9技術是基因組的“剪刀”，那么單堿基編輯方法就是“鉛筆和橡皮”，可以擦除并重寫基因中的一個字母。這種技術無需使DNA斷裂，就能完成基因的精準編輯。單堿基基因編輯開啟了精準基因編輯的大門，也被《科學》雜志評選為2017年年度突破之一。

　　雖然已經向精準基因編輯邁了一大步，但是該技術依然有很大的發展空間。單堿基編輯能夠對點突變進行“微調”，但它不適合修改大段的基因。此外，將一個堿基更改為另一個堿基的方法有12種，而這套單堿基編輯方案只能進行4種修改（比如不能把T變成A）。為此，劉如謙博士的團隊又進行了深入研究。2019年底，該團隊最新報道了一種稱為“先導編輯”（prime editing）的新型 CRISPR基因編輯技術。先導編輯被稱為一種“分子文字處理器”，它能夠在DNA分子中尋找一條鏈，并直接用另一條鏈來取代它。目前，這一基因編輯技術已經授權給了Prime Medicine公司進行開發，旨在早日應用到患者身上。

　　基因編輯：技術與倫理的平衡點

　　陳智勝博士與劉如謙博士探討了技術不確定性和醫學倫理。劉如謙博士認為，研究人員選擇基因編輯靶標時并沒有足夠的遠見來預測會造成的不利影響，因此即迫切需要引入盡可能多的創新監管機制，從倫理學的角度來看，從社會的角度來看，這都至關重要，要確保正在開展的基因編輯試驗受到整個社會的關注。

　　同時，劉如謙博士也認為不必對基因編輯的副作用過于擔憂。事實上，進入人體的每一個分子都會存在脫靶活性，這是目前基因組編輯的主要副作用之一。首先，分子結合從來沒有完全的特異性，這在物理上是不可能的。無論是小分子化學藥、抗體，還是基因組編輯療法，它們都會與非靶標相結合。其次，我們還沒有方法檢測阿司匹林與蛋白質組或者基因組的結合位置，但是我們已經能夠檢測基因編輯對基因組產生的改變。目前，很多實驗室已經開發出對脫靶編輯進行準確的全基因組預測的方法，即使是很低水平上的脫靶編輯，盡可能減少不必要基因編輯造成的突變負擔。

　　下一代基因療法的希望

　　陳智勝博士提出了業界特別關注的幾個問題——基因編輯技術如何對患者實現價值，以及FDA對這項新技術有何看法。

　　劉如謙博士回憶道，幾年前，Francis Collins博士曾組織了一場關于基因編輯的會議，促進技術的開發和應用。當時，基因編輯領域還處于石器時代或青銅時代。“短短幾年間，基因編輯領域就繼續爆發出創新的編輯能力，重新定義基因編輯的潛力邊界，同時擴展了我們在基因編輯方面能夠追求的目標。”劉如謙博士欣喜地說道。

　　2019年，CRISPR基因編輯技術已經從實驗室走進臨床。Editas公司宣布啟動了世界首例體內CRISPR基因編輯臨床試驗，將一款基于CRISPR技術的基因編輯療法用于Leber’s先天性黑朦10（LCA10）患者。體外基因編輯方面，CRISPR Therapeutics公司也宣布了一項1/2期臨床試驗取得積極中期數據：一名輸血依賴性β地中海貧血癥（TDT）患者和一名嚴重鐮狀細胞貧血癥（SCD）患者在接受CTX001治療后，均達到停止依賴輸血的效果。

　　2018年，劉如謙教授也共同創立了一家名為Beam Therapeutics的公司，將革命性的單堿基基因編輯技術用來開發精準療法，以期早日應用到患者身上。值得一提的是，這也是首個利用CRISPR單堿基編輯技術開發全新療法的公司。Beam公司目前公開了12種在研項目，治療的疾病領域包括β地中海貧血、鐮狀細胞貧血癥、急性淋巴細胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML），以及肝臟疾病以及眼睛和中樞神經系統疾病。

　　2017年，我們見證了全球首個基因療法的誕生，被譽為基因療法的元年。截止目前，FDA共批準了4款基因療法，其中2款是CAR-T細胞療法，治療血液癌癥；另外2款分別治療遺傳性視網膜疾病（Luxturna，Spark，2017）和脊髓性肌萎縮癥（Zolgensma，Novartis/ AveXis，2019）。而劉如謙博士指出，基因編輯也許會帶來下一代基因療法的突破。他說：“每一種基因編輯工具和療法都會找到發揮空間。這些療法各有長處和短處，無論是基因編輯，基因擴增，還是細胞療法。這些技術也各不相同，我們的責任是盡最大的努力發揮每種技術的作用，治療盡可能多的患者。”