前列腺癌雄激素受體靶向治療耐藥的潛在機制

　　腫瘤的突變負擔和異質性已被認為是對許多靶向治療產生耐藥性的原因。胞嘧啶脫氨酶APOBEC蛋白與超過70%的人類癌癥的突變特征有關。然而，癌細胞如何劫持APOBEC介導的突變機制以促進腫瘤異質性，從而促進治療耐藥性的機制尚不清楚。

　　2023年7月20日，德克薩斯大學西南醫學中心牟平團隊在Cancer Cell 在線發表題為“Loss of SYNCRIP unleashes APOBEC-driven mutagenesis, tumor heterogeneity, and AR-targeted therapy resistance in prostate cancer”的研究論文，該研究發現SYNCRIP是一種內源性分子制動器，可以抑制前列腺癌(PCa)中APOBEC驅動的突變。

　　在SYNCRIP缺失的PCa細胞中，過度激活的APOBEC3B是一個關鍵的突變子，代表了PCa中一些常見突變基因(包括FOXA1、EP300)驅動突變的分子來源。功能篩選確定了APOBEC3B突變的PCa中雄激素受體(AR)靶向治療耐藥的8個關鍵驅動因素：BRD7、CBX8、EP300、FOXA1、HDAC5、HSF4、STAT3和AR。這些結果揭示了APOBEC驅動的突變釋放的細胞內在機制，該機制在賦予PCa AR靶向治療耐藥中起重要作用。

　　針對驅動癌基因的治療方法的發展已經徹底改變了許多癌癥的臨床管理；然而，它們的反應的幅度和持續時間仍然是可變的，并且不可避免地發生抵抗。大量證據表明，突變負擔的增加和遺傳異質性既是抗性的燃料，也是抗性的來源。因此，闡明這種增加的誘變和遺傳異質性的分子起源和機制對于培養下一代抗癌療法和克服耐藥性至關重要。

　　遺傳異質性可能源于許多癌癥的基因組不穩定性。新出現的數據表明，腫瘤細胞可以劫持穩態調節機制，從而加強突變，作為促進基因組不穩定的可能途徑。這種機制的一個重要例子是脫氨酶APOBEC蛋白。在超過70%的人類癌癥中觀察到APOBEC驅動的突變模式增加。然而，癌細胞如何劫持APOBEC介導的突變機制以促進腫瘤異質性，從而促進治療耐藥性的機制在很大程度上仍然未知。

　　該研究發現前列腺癌(PCa)中突觸結合細胞質RNA相互作用蛋白(SYNCRIP)的頻繁丟失是一個分子驅動事件，釋放APOBEC驅動的突變。在SYNCRIP缺失的腫瘤中，過度激活的APOBEC3B是PCa(包括FOXA1、EP300和AR)中頻繁驅動突變的關鍵突變子和分子來源。

　　研究結果確定了8個由APOBEC3B失調引起的PCa雄激素受體(AR)靶向治療耐藥的關鍵驅動因素。與傳統認識相反，單細胞轉錄組學分析顯示，APOBEC3B誘導的FOXA1驅動突變勝過其他驅動突變，最終主導耐藥腫瘤。總的來說，這些發現揭示了控制腫瘤突變負擔和異質性的細胞內在機制，并將SYNCRIP和過度激活的APOBEC3B驅動的突變與經常觀察到的賦予AR靶向治療耐藥性的驅動突變在機制上聯系起來。