華海藥業“毒素門”背后：檢測技術跟不上制藥工藝？

　　作為國內醫藥出口的“排頭兵”，7月初，因生產的纈沙坦原料藥被檢測出含一種N-亞硝基二甲胺（NDMA）的致癌物質，浙江華海藥業股份有限公司（以下簡稱“華海藥業”）卷入了一場“毒素門”風波。

　　目前，這一事件得到了多個國家部門的重視。29日晚間，國家藥監局新聞發言人介紹了華海藥業前述事件的有關情況，稱相關原料藥在國內均已完成召回。30日，國家衛生健康委員會又發布了關于配合召回和停用含華海藥業纈沙坦原料藥藥品的通知。

　　7月30日，華海藥業發布最新進展公告對相關問題進行說明。華海藥業在公告中稱，NDMA是使用現行注冊工藝產生的微量雜質，且公司于2012年開始，將工藝變更為現行工藝。據國家藥監局通報內容，前述現行工藝分別于2012年、2013年經過了歐洲藥品管理局（EMA）、美國食品藥品監管局（FDA）的認可。

　　就此事，時代財經于7月31日聯系了華海藥業副總裁兼董秘祝永華，但他表示現階段不接受采訪，一切以公司發布的公告為準。

7月初，華海藥業卷入“毒素門”風波。來源：視覺中國

　　中國召回時間晚于歐洲

　　華海藥業的最新公告稱，6月15日，公司在對纈沙坦原料藥生產工藝進行優化評估的過程中，發現并檢定其中一未知雜質為NDMA。該雜質是纈沙坦原料藥在正常生產過程中，使用現行注冊工藝產生的微量雜質。

　　目前，歐盟等多國藥品監管機構認為，NDMA屬于2A類致癌物（即動物試驗證據充分，人體可能致癌但證據有限），日常生活中也可能接觸到這種物質（例如腌制食品）。

　　“華海藥業在檢出該雜質后，立即暫停了所有纈沙坦原料藥國內外市場放行和發貨，并啟動了主動召回的措施。”國家藥監局新聞發言人表示，截至7月23日，華海藥業已完成國內所有原料藥召回工作。

　　據了解，纈沙坦主要用于治療輕、中度原發性高血壓。目前華海藥業的纈沙坦原料藥主要銷往北美、歐洲、印度、俄羅斯和南美等市場，國內有6家制劑生產企業涉及使用華海藥業所生產的纈沙坦原料藥。

　　華海制藥是在7月13日發出的國內召回公告的，在此之前，歐洲藥品管理局（EMA）于7月5日就發布了召回公告，稱正在審查含有華海藥業的纈沙坦原料藥的制劑，在審查期間，歐盟相關國家的政府正在召回含有該公司提供的纈沙坦原料藥的制劑。

　　“在公司自主發現該雜質前，各國監管部門均未對該雜質制定可接受的控制限度標準。此事件發生后，公司主動與相關客戶及監管機構進行技術溝通，由于各國藥品監管機構對此事件的評估及監管要求有所不同，公告發布時間也略有差異。”華海藥業方面解釋稱。

　　第三方醫藥服務平臺麥斯康萊創始人史立臣則對時代財經表示，對于華海制藥對纈沙坦的召回，國內問題不大，畢竟中國國內索賠與訴訟制度尚未成熟，但涉及歐洲、美國等地的問題或會較為嚴重，華海制藥可能會面臨國外消費者和制劑公司的集體訴訟。

　　檢測結果的滯后

　　針對此事，華海制藥在7月間發布的一系列公告中曾多次強調：“在公司發現該雜質前，各國的注冊法規對此生產工藝中產生的NDMA雜質的可接受控制限度尚未出臺標準。”這意味著，此次華海藥業纈沙坦原料藥中檢出NDMA雜質，實際上觸及了監管上的空白。

　　根據國家藥監局新聞發言人的說法，7月6日以來，國家藥監局與歐洲EMA、美國FDA等保持密切溝通和聯系，經研判，根據毒理學數據推算NDMA的每日最大攝入限量為0.1μg，相當于EMA暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg纈沙坦計算）。

　　一長期關注華海制藥的分析師告訴時代財經，此前，中國、歐盟、美國、日本等市場并未對NDMA雜質這一品種做出明確的標準認定，這次國家藥監局提到的暫定參考限定值0.3ppm是根據ICH（人用藥物注冊技術要求國際協調會）對該項化合物的規定。

　　據財聯社23日的報道，華海藥業纈沙坦原料藥NDMA含量在EMA抽檢結果在3.4ppm至120 ppm之間, 平均含量66.5ppm，遠超過歐盟暫定的標準200多倍。

　　與此同時，根據上述標準，國家藥監局對所有國內在產的7家纈沙坦原料藥生產企業（含華海藥業）進行風險排查，除華海藥業纈沙坦原料藥NDMA雜質超出限值外，其他國內纈沙坦原料藥生產企業NDMA雜質檢出值低于限值或者未檢出含有NDMA雜質。

　　那么華海藥業生產的纈沙坦原料藥中的NDMA雜質到底從何而來？

　　EMA方面稱，纈沙坦中本不應該出現NDMA，其出現原因可能是由于制造工藝的改變而產生的。華海藥業在公告中亦表示，NDMA是按照現行注冊工藝生產過程中產生的意料之外的微量工藝雜質，原因是在特定的工藝中，溶劑降解產生的微量雜質與后一步試劑產生的副反應。

　　然而，值得注意的是，華海制藥早在2012年就將工藝變更為上述現行工藝，并分別于2012年、2013年經過了EMA、FDA的認可。

　　上述長期關注華海制藥的分析師向時代財經分析道，造成NDMA被檢出滯后的原因，一方面是因為NDMA含量比較少，當時的檢測技術沒有達到相應的水準；另一方面，NDMA并非纈沙坦藥物的常規檢測項目，“從藥廠的角度來說，它并沒有義務去做這樣的檢測”。

　　國信證券研報指出，最新版美國藥典USP40和歐洲藥典EP9.0中，對于纈沙坦原料藥的雜質檢測要求主要為三個特定雜質的限量檢測以及其他單雜（每個限量）、總雜質的限量檢測，并沒有針對NDMA的限量檢測。而本次華海制藥發現、鑒定新雜質后主動與制劑廠商客戶和監管部門溝通，一方面樹立了負責任的、高品質原料藥供應商的良好形象。

　　此外，與史立臣的看法有所不同，上述研報還分析稱，華海首先發現NDMA雜質的問題，開發出相應的檢測技術（相關技術正在申請ZL），在未來EMA 制定纈沙坦原料藥NDMA 雜質標準時，將擁有更高的參與度，并可能獲得額外的競爭優勢。

　　潛在的疑問

　　華海藥業文化部經理陳登曾在接受財新采訪時表示，在毒性雜質查出之前，各國對于NDMA雜質并沒有檢測要求，因此不排除此前生產的產品存在含有該雜質的風險。同時他還強調，NDMA雜質致癌的作用目前僅在動物身上的檢驗有相應數據支持，對人體的影響和危害程度還不清楚。

　　國家藥監局新聞發言人和華海藥業方面均提醒，正在服用纈沙坦藥品的患者一定不要擅自停藥，擅自停藥對于高血壓患者的風險更直接且嚴重。是否停藥或者換藥一定要在醫生的指導下進行，可以聯系醫生更換其他不涉及召回的含纈沙坦藥品或者選擇其他藥物替代治療。

　　盡管相關機構已經作出這樣的提示，但服用纈沙坦藥品的患者及其家屬仍不由得恐慌。根據《柳葉刀》的概要，2015年全球成人高血壓病例已超過11億。而華海藥業7月7日公告也顯示，2017年度，公司纈沙坦原料要銷售金額為人民幣約為3.28億元。

　　網友“宋大明”就是服用纈沙坦藥品的海外患者之一，現其服用幾年的藥物已被召回，“現在國內主要在強調華海主動召回藥品，但問題的關鍵在于雜質的危害有多大？全世界服用過該藥的人身體健康會受到多大程度的損害？我的醫生可沒跟我說‘沒事情’、‘可以放心’之類的話。”其在社交平臺上表示。

　　其表示，華海藥業作為含致癌物藥品的生產源頭不應該避重就輕，回避最關鍵的涉及廣大患者的問題，另外，“成藥廠家沒發現（NDMA），和華海有著同樣的責任”。

　　史立臣也認為，盡管這次華海藥業檢測出NDMA觸及了監管上的空白和檢測技術上的滯后，但是這并非問題的關鍵，“以前有沒有標準、能不能檢測，這都不重要，重要的是現在檢測出來了該如何處理？現有批次的藥可以召回，那患者已經服用過的藥怎么處理？”

　　除了上述對藥品本身危害性程度的質疑以外，華海藥業這一事件還牽扯出了對整個制藥工業的質疑：倘若檢測技術尚未跟上制藥工藝的變更，藥品中可能存在的危害性成分難道只能聽之任之？

　　對此，前述分析師表示：“科技是在進步的，原來有些雜質沒被發現是因為水平沒有達到，但不能因此就生了病不再治療、服藥，這是不合理的。治療的過程實際上是衡量風險與收益的過程，不能因為藥品存在的不良反應或是技術暫時沒有達到相應水平，就把該藥品放棄，而且這次檢測出的NDMA實際是2A類致癌物。”