新型鐵死亡調節因子，誘導小膠質細胞死亡

　　眾所周知，多細胞生物在發育過程中，存在著多種預定的、受到精確控制的細胞程序性死亡，例如細胞凋亡（Apoptosis）、程序性壞死（Necroptosis）、細胞焦亡（Pyroptosis），以及鐵死亡（Ferroptosis）等。

　　鐵死亡是2012年由哥倫比亞大學 Brent. R. Stockwell 實驗室發現的一種鐵依賴性的新型細胞程序性死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質（peroxidized lipids）誘導發生，其形態特征，作用方式以及分子機制與其他程序性死亡方式截然不同。

　　此前，神經科學家們就注意到了鐵失調與包括帕金森病（PD）、多發性硬化癥（MS）等多種神經退性疾病之間存在聯系。具體來說，與這些疾病相關的大腦區域通常被富含鐵的小膠質細胞所占據。

　　雖然鐵失調和神經退行性疾病之間的聯系已被充分證明，但鐵的積累是如何影響小膠質細胞和神經退行性疾病的，目前還不十分清楚。

　　近日，全球著名醫藥健康企業賽諾菲（Sanofi）的研究人員在神經科學領域頂級學術期刊 Nature Neuroscience 上發表了題為：Microglia ferroptosis is regulated by SEC24B and contributes to neurodegeneration 的研究論文。

　　這項研究表明，小膠質細胞容易受到鐵死亡影響，從而導致神經退行性疾病。

　　具體來說，小膠質細胞對鐵高度敏感，易受鐵死亡影響。此外，鐵過載導致小膠質細胞轉錄狀態的顯著轉變，這與在帕金森病患者死后的大腦小膠質細胞中發現的轉錄組特征重合。該研究還通過全基因組CRISPR篩選發現了新的鐵死亡調控因子——囊泡轉運基因SEC24B。

　　此外，研究團隊還進行了小分子篩選，確定了小膠質細胞鐵死亡的抑制劑，并表明小分子藥物可能是緩解神經退行性疾病中鐵死亡的可行策略。

　　該論文的通訊作者 Timothy Hammond 博士表示，多年來，我們已經知道鐵在帕金森病、多發性硬化癥和其他神經退行性疾病影響的大腦區域積聚。使用核磁共振成像就能夠在患者身上看到這一現象，研究也顯示鐵含量會在這些疾病的過程中增加。對多發性硬化癥患者的研究顯示他們的大腦小膠質細胞出現鐵失調。

　　鐵死亡（Ferroptosis）是2012年發現的一種鐵依賴性的新型細胞程序性死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質（peroxidized lipids）誘導發生在這項最新研究中，研究團隊推測富集了鐵的小膠質細胞易發生鐵死亡，這可能在神經退性疾病中發揮作用。因此，研究團隊聚焦于小膠質細胞中的鐵積累是如何影響這些細胞的功能和健康。

　　該論文的第一作者 Sean Ryan 此前開發的人iPSC三元培養系統，其中包括人iPSC來源的小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元，這是人類大腦中的三種主要細胞類型。在這一三元培養系統中，研究團隊利用單細胞轉錄組學技術，發現了小膠質細胞對鐵有著高度反應，也容易受到鐵死亡的影響。

　　人iPSC來源的三元培養物的免疫熒光圖像，包括小膠質細胞（紅色）、神經元（綠色）和星形膠質細胞（紫色），細胞核則被染成藍色。這些培養物被用來揭示鐵過載和鐵死亡在神經退行性疾病的小膠質細胞中的作用

　　此外，研究團隊還發現，鐵過載會導致小膠質細胞的轉錄狀態發生變化，這與在死亡的帕金森病（PD）患者腦組織中的小膠質細胞中觀察到的轉錄組特征重合。

　　當從三元培養系統中移除小膠質細胞后，研究團隊觀察到系統中鐵誘導的神經毒性顯著減緩。為了闡明調節小膠質細胞鐵死亡機制，研究團隊進行了全基因組CRISPR篩選，并確定了新的鐵死亡調控因子——囊泡轉運基因SEC24B。

　　這些研究表明了小膠質細胞對鐵過載的反應在神經退行性病變中發揮著至關重要的作用。

　　最后，研究團隊還進行了小分子化合物篩選，并確定了幾個可以預防小膠質細胞鐵死亡的候選化合物，其中包括HIF-1α抑制劑BAY 87-2243，該抑制劑目前正處于癌癥治療的1期臨床試驗中，此外，該抑制劑也是獲得FDA批準的抗氧化劑。

　　總的來說，這項研究確定了含鐵小膠質細胞在神經退行性疾病中的關鍵作用，并表明這些細胞不僅是潛在疾病過程的副產物，而且還可能導致疾病進展和神經退行性疾病。這是顯示含鐵的小膠質細胞如何導致帕金森病以及其他神經退行性疾病的第一批研究成果。這項研究可能為這些神經退行性疾病的預防和治療鋪平道路。

　　該論文的通訊作者 Timothy Hammond 博士，我們相信小膠質細胞實際上是在試圖通過吸收過量的有毒的鐵并安全地儲存，從而保護神經元。但隨著時間的推移，小膠質細胞會變得不堪重負并死亡，進而釋放其儲存的鐵，導致神經元也死亡，最終誘發神經退性疾病。這也提示了我們，必須小心地針對小膠質細胞進行治療，因為它們有很多有益活動，但如果我們能找到一種有針對性的方法，這可能是帕金森病等鐵失調相關疾病研究的轉折點。