細胞&基因治療臨床情況匯總

　　基因治療：旨在修飾或操縱基因的表達或改變活細胞的生物學特性以用于治療用途。根據治療方法，基因療法可分為體內或體外，根據基因導入系統可分為病毒載體和非病毒載體。基因編輯的細胞治療屬于體外基因治療范疇，將細胞（正常細胞或腫瘤細胞）從患者體內取出，并將靶基因（DNA或RNA）導入體外培養的細胞中，再選擇高表達靶基因的細胞進行擴增，最后將其移植回患者達到治療腫瘤的目的。體內基因治療是指通過載體將靶基因直接引入患者的細胞，如溶瘤病毒（oncolytic virus，OVs）具有良好的腫瘤溶解效應、腫瘤選擇性和較高的免疫原性，是一種很有前景的體內基因治療方法。

　　國內代表企業：信念醫藥、博雅輯音、紐福斯、武漢濱會生物、亦諾薇等。

　　細胞治療：通常指過繼細胞療法（ACT），細胞治療主要通過免疫細胞來殺傷腫瘤。可按照機制分類為非基因編輯和基因編輯的細胞產品，或根據細胞類型分類為T細胞、NK細胞（自然殺傷細胞）、DC（樹突狀細胞）、CIK細胞（細胞因子誘導殺傷細胞）、TILs（腫瘤浸潤淋巴細胞）和MSC（間充質基質細胞）。非基因編輯和基因編輯的細胞治療均在進行廣泛的臨床研究，同時部分已經獲得臨床適應癥，包括T細胞（CAR-T、TCR-T和gd T細胞以及基因編輯的T細胞）、TILs、DCs和巨噬細胞等。日前開展的多種類型的免疫細胞臨床研究在腫瘤治療中已經體現出顯著的療效，腫瘤免疫治療成為快速發展的研究領域。

　　國內代表企業：天科雅生物，藝妙神州、君賽生物等。

　　免疫細胞治療產業：免疫細胞治療的實施主體為三甲醫院，下游的產業模式一般有兩種：一種為三甲醫院自行開展此業務，另一種為三甲醫院和企業合作，企業提供技術服務和支持，醫院提供臨床平臺，進而實施治療行為。企業主要是從事細胞的增殖、制劑研發，并為科研組織和個人提供細胞，從而用于疾病的發病機制研究和新藥研發。

　　國外代表公司：Juno Therapeutics、Kite Pharma、諾華集團、輝瑞公司、羅氏集團等。

　　國內代表公司：中源協和細胞基因工程股份有限公司、西比曼生物科技集團博生吉醫藥科技（蘇州）有限公司、安科生物科技股份有限公司、深圳源正細胞醫療技術有限公司等。

　　細胞和基因療法在治療實體腫瘤方面已顯示出巨大的潛力，實體瘤約占了所有人惡性腫瘤的 90%，征服實體瘤才能為更多患者帶來希望。因此，實體瘤的細胞和基因治療臨床方面一直是學界和研究者希望有所進展的領域。

　　從2010年1月1日到2019年12月31日，在全球范圍內對178種細胞和基因療法進行了491項臨床試驗（INFORMA數據庫）。相關臨床試驗的數量平均每年增長16.1%，2017年幾乎比前一年翻了一番。細胞和基因治療中I期和II期臨床試驗占每年新開試驗的90%以上。這些臨床試驗涵蓋了26種實體瘤類型，其中黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）和卵巢癌是最常見的三種。

　　Picture Credit：The Landscape of Cell and GeneTherapies for Solid Tumors

　　△細胞和基因治療臨床試驗中受試者治療階段的分布

　　過去十年中，世界范圍內總共進行了318項細胞治療的臨床試驗，涵蓋了從早期實體瘤新輔助治療到晚期實體瘤末線的所有治療階段，其中晚期實體瘤占絕大部分88.1%。疫苗在實體瘤所有治療階段的研究均較多。此外，INFORMA還注冊了374項基因治療（包括基因編輯細胞治療）的臨床試驗。

　　Picture Credit：The Landscape of Cell and GeneTherapies for Solid Tumors

　　△基因治療臨床試驗數量排名前20的國家

　　CAR-T和TCR-T胞治療臨床研究：

　　截至 2020年 3 月 15 日，全球所有開展的 Car-T 實驗中，針對實體瘤的試驗數約占到總實驗的 27%左右。

　　中國的CAR-T和TCR-T試驗分別為14個和5個，而世界其它地區（不包含中國）分別為22個和16個。中國和世界其它地區在這些試驗中的靶點情況也有所不同。中國和中國以外其他國家前3位CAR-T靶點分別為glypican-3、IL13Rα2/CEA/MUC1和claudin 18.2/AFP，以及間皮素、NKG2D和IL13Rα2/CEA/MUC1；TCR-T前3位靶點分別是中國的NY-ESO-1、HBV和hpve6，以及其他國家的NY-ESO-1、個體化腫瘤特異性新抗原和MAGE-A4，HBV和HPV E6在中國的高表達反映了中國人群HBV相關肝癌和HPV相關宮頸癌的高發的區域性特點。

　　Picture Credit：clinical trials，財通證券研究所

　　△實體瘤臨床占比

　　NK細胞治療臨床研究：

　　截至2020年6月，NK細胞治療的臨床研究761項，主要分布在東亞196項、美國213項、北美219項。涵蓋了急性髓系白血病、神經母細胞瘤、惡性膠質瘤、B細胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、膽管癌等。

　　臨床研究結果顯示，將NK細胞治療與放射治療相結合，使腫瘤更容易受到NK細胞細胞毒活性的影響。NK細胞輸注用于血液系統惡性腫瘤的治療顯示，同種異體NK細胞具有移植物抗白血病作用，能有效控制血液系統惡性腫瘤。在達到完全緩解或形態完全緩解的患者中，過繼的NK細胞轉移可以顯著延長無病進展。

　　TIL細胞治療臨床研究：

　　截至2020年6月，TIL細胞的臨床研究共93項。主要分布在北美34項、美國33項、歐洲20項。主要涵蓋招募宮頸癌、轉移黑色素瘤、非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、卵巢癌、膽管癌等實體瘤。

　　在連續的幾個黑色素瘤臨床試驗中，TIL治療的一致ORR高達72%，其中10%～20%的治療患者達到CR，40%的患者獲得持久的臨床反應。這些持久的反應主要見于在早期達到CR的患者，而且出現反應的機會似乎不受先前系統治療進展的影響。TIL治療黑色素瘤的結果刺激了世界各地的中心，中心對此進行了優化，優化的重點是細胞比例、制備方案和IL-2劑量。據不完全統計，全世界目前有20余項關于PD-1聯合TIL治療黑色素瘤的臨床研究，以尋求TIL的治療效果。

　　國內產品臨床試驗申請情況：

　　目前CDE采取的是默許制原則，2020年已經完成審評的16個產品中，9個獲得臨床默許，超過一半。其中，CAR-T為6個，間充質干細胞為1個，其余2個為其他免疫細胞。截止2020年12月28日，2020年共有25個品種獲得臨床批件或臨床試驗許可。其中，16個為2020年之前受理的品種，包括2018年受理的6個。如果算上2020年之前受理的品種，則2017年以來CDE共受理81個細胞治療產品，共有47個品種獲得臨床批件或臨床試驗許可，比例為58%。如果算上北京永泰2015年受理、2017年獲批的EAL，則這個數字為48個。考慮到部分產品還未開始審評及處于發補狀態，最終比例還要再高一些。

　　憑借跟國外的合作，復星凱特和藥明巨諾已于今年遞交了上市申請，距離獲批臨床僅過去2年。復星凱特的上市申請進入行政審批階段，一般情況下，進入到這一環節就意味著相應藥品即將獲批。另外，南京傳奇的CAR-T療法于2020年8月5日獲得國內首個突破性治療資格，而且南京傳奇已經向FDA遞交了上市申請，國內申請上市估計已經排上日程。在2021年，我們有可能見證國內首個CAR-T療法的獲批上市。

　　總結

　　在中國細胞治療的臨床集中在少數大城市，比如上海、廣州和北京，其次是深圳、杭州和南京。基于研發、實施及相關政策上的不完整性，大多數細胞和基因治療在實體瘤方向的研究都停留在I或II期臨床試驗。

　　數據來源：

　　The Landscape

　　of Cell andGene Therapies for Solid Tumors，國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院/藥物臨床試驗研究中心（GCP）李寧教授團隊.2020 Car-T

　　細胞治療行業報告,clinical trials，財通證券研究所.免疫細胞治療臨床研究及相關產業現狀與未來發展趨勢．馬潔，劉彩霞，譚琴，昌曉紅，程洪艷，王征旭，游嘉，武立華，程金蓮，童春容，吳迪，王少華，曹彩

　　 [J]. 藥物評價研究, 2021, 44(2): 234-242.