黃海博士等報道非神經元細胞之間的類突觸信號傳導

　　生物體的基本單位是細胞，細胞之間是如何交流信息一直是科學家們關心的問題。雖然動物身體中幾乎所有細胞都與周圍細胞交流，但許多科學家認為只有構成大腦和神經系統的神經元細胞才能通過突觸連接完成直接長距離傳輸和接收信號的任務，而非神經元細胞主要是將信號蛋白分泌到細胞外空間中，通過擴散到達靶細胞。

　　神經元通過伸出軸突和樹突到達遠處的靶細胞傳遞信號從而與遠端的細胞進行信息交流。神經元與靶細胞形成的結構稱為突觸連接。突觸是神經元與其他細胞對話的橋梁，而對話的內容則是神經遞質的分子交換。一直以來人們認為這種信號模式為神經元所獨有。

　　隨著活細胞成像分辨率和敏感度提高，以及新的遺傳技術的涌現。2014年，加州大學舊金山分校心血管研究所生物化學教授Thomas B. Kornberg組在Science雜志上發表論文【1】，發現非神經細胞也可以通過發出胞質細長管狀結構cytoneme與靶細胞直接接觸并接收信號蛋白,并且接觸點具有神經元突觸的類似結構。既然Cytoneme和突觸結構這么相似，并且像Capricious（跨膜細胞粘附蛋白），Neuroglian（免疫球蛋白和纖連蛋白超家族跨膜蛋白）和Shibire（發動蛋白）這種在Cytoneme中行使信息傳遞功能的重要蛋白也與神經元突觸形成有關。那么，cytoneme和突觸之間的功能相似性有多大？它們是否具有更加廣泛和深入的同源性呢。

Thomas Kornberg (UCSF) : Cytoneme directed transport and direct transfer model。圖片來源于Youtube

　　近日，Kornberg團隊（黃海博士為第一作者）再次在Science上發表文章Glutamate signaling at cytoneme synapses，通過遺傳學、組織學和功能學在果蠅上開展的工作表明Cytonemes不僅僅看起來像軸突和樹突，Cytonemes還能運用和神經元一樣的神經遞質分子信號通路促進細胞與細胞間的通信。

　　研究者繼續采用果蠅活體組織開展研究，發現果蠅氣囊原基（ASP）結構（它是幼蟲氣管系統的單細胞上皮管）的生長和形態發生受Dpp和Bnl的調節。ASP不會產生這些蛋白，但卻表達Dpp和Bnl的受體，接收翅原基（wing imaginal disc，果蠅的器官之一） 產生并分泌的Dpp和Bnl。

　　接下來研究者先部分缺失果蠅翅原基中突觸前神經元必需的組份syt1，syb，cac，stj，Irk2，VGlut或Atpa，然后發現ASP中Cytonemes和信號傳導會減少。然而，在ASP中部分缺失這些基因卻沒有明顯的表現。反過來，在ASP中部分缺失突觸后神經元GluRII或syt4則顯著減少ASP中的信號。而在翅原基中部分敲除這些基因并不影響ASP的功能。簡言之，翅原基類似于谷氨酸神經元突觸前膜能的地位，ASP則相當于谷氨酸神經元突觸后膜能的地位，即觀察到的表型正確地歸因于基因靶標。這種特異性的表達為上一篇提供了遺傳學證據。

　　免疫組化實驗表明Cytonemes中表達GluRII接受翅原基的信號，而Cytonemes的接觸點中可檢測到翅原基中表達的VGCC，并且與Cytonemes接觸的質膜上可觀察到外源表達的Syt4。這些發現表明，和谷氨酸能神經元突觸一樣，GluRII，Syt4和VGCC也是Cytonemes的組分。除此之外，兩者還有很多相似，例如GluRII 調節Dpp 信號通路；翅原基特異性表達光遺傳學視紫紅質誘發ASP中Ca2 +瞬變。谷氨酸是神經系統中最常見的神經遞質，而以上的結果都表明Cytonemes就像是一個功能性谷氨酸能突觸。

　　雖然軸突和樹突已經研究了一個多世紀，但是Cytonemes直到1999年才由Kornberg首次發現并描述。Kornberg認為Cytonemes因其大小和脆弱性而被忽視了很長時間。 它們比軸突小一個數量級，并且當采用傳統方法制備用于顯微鏡成像的細胞時，它們往往會分崩離析。Kornberg認為，細胞質很可能是軸突的祖先。某些缺乏軸突和神經元的原始動物中具有Cytonemes介導的信號傳導所需的基因。

　　正如Kornberg 所說“我們的研究結果表明神經元是由以Cytonemes為代表的更基本的細胞生物進化而來的。”從發現細胞的cytoneme以及它們在長距離信號傳導中起重要作用，到發現cytoneme與神經突觸的更多的功能相似，Kornberg博士為我們揭示了如此奇妙的生物學世界。

　　總之，本研究匯集了發育生物學和神經科學這兩個截然不同的領域，首次在非神經細胞中報告這種信號傳導方式，反駁了長期被廣泛接受的理論（分泌理論），驗證了cytonemes與神經突觸共同基本的分子機制。

　　原文鏈接：

　　http://science.sciencemag.org/content/363/6430/948

　　參考文獻

　　1. S. Roy, H. Huang, S. Liu, T. B. Kornberg. Cytoneme-mediated contact-dependent transport of the Drosophila decapentaplegic signaling protein. Science 343, 1244624. (2014).