Keytruda3期數據獲《柳葉刀》發表有望單藥一線治療肺癌

　　無論患者PD-L1 TPS≥50%，TPS≥20%或TPS≥1%，Keytruda單藥治療的總生存期都優于化療組。

　　3月末，PD-1抑制劑藥物Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）在中國大陸再獲批的消息引發業界關注。新適應癥為Keytruda聯合化療一線治療EGFR和ALK陰性的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）。就在剛過去的假期，《柳葉刀》主刊又正式重磅發布了KEYNOTE-042研究結果，研究由香港中文大學醫學院臨床腫瘤學系莫樹錦（Tony Mok）教授和廣東省人民醫院副院長、廣東省肺癌研究所所長吳一龍教授領銜，為Keytruda單藥躋身NSCLC一線治療再添力證。

　　驅動基因陰性的晚期NSCLC患者難以從靶向療法中獲益，免疫療法的應用有望為其帶來生存改善。KEYNOTE-001和KEYNOTE-010兩項研究確定了Keytruda在PD-L1表達增加的晚期NSCLC患者中的治療獲益。3期研究KEYNOTE-024顯示，在PD-L1腫瘤比例評分（TPS）≥50%的轉移性NSCLC患者中，Keytruda單藥治療與鉑類化療相比可以顯著延長無進展生存期（PFS）和總生存期。KEYNOTE-042研究進一步探索了Keytruda單藥在PD-L1 TPS≥1%的患者中的療效，本次發表的是第二次中期分析結果。

　　這項隨機、開放標簽的3期研究在32個國家的213個中心進行。研究招募了未經治療的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者，患者EGFR或ALK陰性，PD-L1 TPS≥1%。根據招募地區、ECOG得分，組織學（鱗癌與非鱗癌）和PD-L1 TPS（≥50%或1-49%），患者被1：1隨機分組接受Keytruda最多達35個周期，或研究者制定的鉑類化療方案，用藥4-6個周期。

　　2014年12月19日-2017年3月6日期間，共納入1274名患者，其中男性902人，女性372人，患者中位年齡63歲，47%的患者TPS≥50%，64%的患者TPS≥20%。分別有637名患者被隨機分入Keytruda組和化療組，兩組實際各有636名和615名患者接受了至少一劑治療，兩組分別有240名和282名患者還接受了至少一項后續其他抗癌治療。截至2018年2月26日，中位隨訪時間為12.8個月。

　　與之前的研究相似，PD-L1表達更高的患者在Keytruda治療后獲益更顯著。但這次的數據進一步顯示，無論患者PD-L1 TPS≥50%，TPS≥20%或TPS≥1%，keytruda單藥治療的總生存期都優于化療組。對于TPS≥50%的患者，Keytruda組和化療組的中位生存期分別為20.0個月和12.2個月，Keytruda組死亡風險顯著降低31%。TPS≥20%和TPS≥1%的患者，死亡風險分別顯著降低23%（中位生存期17.7個月 vs 13.0個月）和19%（16.7個月 vs 12.1個月）。

　　探索性分析顯示，即便在TPS為1%-49%的患者人群中，Keytruda對總生存期的改善也與化療相當，甚至還顯示出了一定優勢，但未達到統計學顯著。

　　Keytruda組的兩年生存率普遍更高。在TPS≥50%的患者中，Keytruda組和化療組的兩年生存率分別為45%和30%；在TPS≥20%的患者中，分別為41%和30%；在TPS≥1%的患者中，分別為39%和28%；

　　在TPS≥50%的患者中，Keytruda組對PFS的改善更明顯，疾病進展風險降低19%，兩組中位PFS分別為7.1個月和6.4個月。但這一優勢的顯著性未達到預設邊界，因此在TPS≥20%和TPS≥1%的患者沒有進一步分析兩個治療組對PFS改善差異的顯著性。研究團隊指出，PFS獲益未達到預期，可能是由于KEYNOTE-042患者群體在吸煙史和后續治療上的異質性更大，根據外部監測委員會的建議，研究團隊正在繼續更長期的隨訪來進一步評估PFS。

　　在TPS≥50%，TPS≥20%和TPS≥1%的患者中，Keytruda組的客觀緩解率都更高。Keytruda帶來的持續緩解時間也更長，在所有患者中，中位持續緩解時間長達20.2個月，而化療組TPS≥50%，TPS≥20%和TPS≥1%三組患者的中位持續緩解時間分別為10.8個月，8.3個月和8.3個月。

　　在安全性方面，Keytruda組任意等級的治療相關不良事件更少（63% vs 90%），其中，Keytruda組甲狀腺功能減退癥最為常見（11%），化療組貧血更常見（37%）。Keytruda組也更少出現3級或更嚴重的治療相關不良事件（113例 vs 252例）。兩組均有2%的患者因治療相關不良事件而死亡（13例 vs 14例），各有9%（57例 vs 58例）患者中斷治療。

　　研究團隊指出，KEYNOTE-042研究確認了Keyturda在PD-L1高表達NSCLC患者中的一線治療作用，對于PD-L1表達水平偏低的患者，也不失為一種合理的治療選擇。基于突出的生存獲益，以及更好的安全性表現，Keytruda單藥有望成為PD-L1陽性晚期NSCLC患者更優的一線治療選擇。

　　同期刊發的社論則指出了有待進一步解決的問題。KEYNOTE-042研究中PD-L1 TPS≥50%的患者數量接近50%，這一比例遠遠超過了一般人群中的30%，這可能會放大不同TPS水平群體的治療獲益。其次，對于PD-L1 TPS為1%-49%的患者，Keytruda單藥能否改善PFS值得關注，對這部分患者，化療也許仍有價值，化療和免疫療法的聯合應用也值得進一步探索。但社論依舊贊同，KEYNOTE-042研究為晚期NSCLC患者最佳一線治療的確立增添了重要證據。

　　目前，KEYNOTE-042研究仍在繼續隨訪中。根據吳一龍教授的微博點評，中國患者的數據也即將揭曉。期待更長期、更多亞組結果印證免疫療法的效果，為廣大NSCLC患者帶來更多治療選擇。