科學子刊：首個CRISPR抗癌動物實驗結果生存率提高80％

　　利用CRISPR-Cas基因組編輯系統，現在可以對細胞中的基因進行精準地切割、修復甚至替換，這一技術已為治愈一系列罕見的遺傳疾病開辟了新的可能。因發現CRISPR基因組編輯系統的兩位科學家也在今年榮獲諾貝爾獎化學獎。

　　這項技術的應用范圍還在不斷突破。近日，《科學》旗下Science Advances期刊發表了一項研究，以色列特拉維夫大學（Tel Aviv University）的科學家與其合作者，開發了利用CRISPR-Cas9技術治療癌癥的創新方法。主要負責人Dan Peer教授表示：“這是世界上首次通過研究證明，CRISPR基因組編輯系統可以有效地用于治療動物癌癥。”

　　論文中指出，利用CRISPR-Cas9技術治療癌癥，需要克服兩個主要障礙：腫瘤編輯效率低和現有遞送系統的潛在毒性。

　　為此，這支研究團隊采用了一種新方法，以脂質納米顆粒（簡稱LNP）作為遞送工具，把編碼Cas9的信使RNA以及靶向特定基因的向導RNA包裹在內。通過特殊的化學修飾，這些RNA分子可以在脂質納米顆粒中保持穩定。

　　研究團隊首先在多種腫瘤細胞系上，驗證了這種方法可以高效且特異地進行基因編輯。隨后，他們在癌癥小鼠模型上進一步評估了體內治療的潛力。

　　研究人員選擇了兩種侵襲性強、并且還沒有治愈方法的致命癌癥：膠質母細胞瘤和轉移性卵巢癌。其中，膠質母細胞瘤是一類腦癌，由于血腦屏障的存在，傳統抗癌療法很難起作用，確診后的預期壽命平均為15個月，5年生存率僅為3%。卵巢癌則是導致女性死亡的一種主要癌癥類型，特別是當癌細胞已經轉移擴散到全身時，患者的生存率大大降低。

　　作為概念驗證，研究人員給膠質母細胞瘤小鼠注射了靶向PLK1的CRISPR-LNP。PLK1是細胞分裂必需的一種酶，在對腫瘤細胞內編碼這種酶的基因進行編輯后，可以成功引起腫瘤細胞凋亡。與對照組相比，單次腦內注射CRISPR-LNP的小鼠，基因編輯效率達到70%。小鼠的中位生存期從32.5天增加到48天以上，有30%的小鼠至少存活了60天，而對照組小鼠在40天時已全部死亡。

　　類似的，這種療法也顯著改善了轉移性卵巢癌小鼠的生存。利用抗體修飾，研究人員構建的脂質納米顆粒可以特異性針對癌細胞上過表達的受體EGFR，使它們選擇性地進入卵巢癌細胞。只要單次注射，基因編輯效率就可達80%。兩次注射后，不僅強烈抑制了腫瘤的生長，小鼠的總體生存率提高近80%。

　　此外，新療法的安全性也得到了研究人員的關注。實驗分析結果顯示，在治療所用的劑量下，CRISPR-LNP沒有出現毒性和免疫原性。

　　研究人員指出，很多類型的癌癥有復發率高、出現耐藥性等的現象，重復給藥還會增加與治療相關的毒性，嚴重降低患者的生活質量。利用CRISPR-Cas基因編輯技術，將有望永久性地破壞腫瘤存活基因，提高治療效果。

　　基于在治療兩種惡性腫瘤中展現出的潛力，研究人員表示，這種新的技術也為治療其他類型的疾病開辟了可能性。“利用信使RNA的分子藥物是一個正在蓬勃發展的研究領域。實際上，目前正在開發的很多新冠疫苗就是以此為基礎的。”Peer教授表示，“12年前，當我們第一次談到信使RNA療法時，聽上去就像科幻小說。但我相信，不久的將來，我們將看到許多基于RNA的個體化療法，造福癌癥和其他疾病的患者。”