新發現！靶向抑制凝血系統可作為疾病的潛在治療手段

　　近日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）研究員孫兵團隊與上海交通大學附屬瑞金醫院研究人員合作以Thrombin cleaves IL-33 and modulates IL-33-activated allergic lung inflammation為題在Allergy上發表研究論文。

　　隨著社會發展，哮喘已經成為一種常見的肺部慢性炎癥性疾病，嚴重影響著數以萬計人的生活。在這類II型炎癥反應的發生過程中Th2細胞（T helper 2 cells，Th2）和ILC2細胞（Innate lymphoid type 2 cells，ILC2）都發揮著重要作用。過敏原除了介導以Th2細胞為主的過敏反應外，其蛋白酶活性會導致上皮細胞損傷并釋放IL-33、IL-25和TSLP等警示信號，快速激活微環境中ILC2細胞等多種免疫細胞，增強氣道炎癥反應和肺組織損傷。其中IL-33作為重要細胞因子，組成性表達在上皮及內皮細胞的細胞核中。當細胞損傷或壞死后，內源性IL-33以具有生物學活性的全長形式從細胞核中釋放出來。全長IL-33經過組織微環境中的蛋白酶作用，被剪切為多種包含C末端IL-1樣細胞因子結構域的成熟形式，這些成熟形式的活性比全長形式高約10-30倍。

　　在過敏原介導肺部損傷的過程中，凝血酶原同其他凝血因子從血管中滲出，進一步被激活為成熟的凝血酶（Thrombin），并通過將游離的纖維蛋白原水解成不溶的沉積的纖維蛋白，介導凝血的同時參與肺部組織修復和后期纖維化形成。臨床上，凝血酶與哮喘和變應性鼻炎等具有高度相關性，同時部分凝血酶的直接及間接抑制劑類抗血栓藥物被報道對哮喘有治療作用，提示人們在哮喘等肺部炎癥性疾病中凝血系統與ILC2細胞介導的II型炎癥反應可能存在更密切的聯系。該工作研究發現：哮喘患者的血漿凝血酶水平高于健康人，并且凝血酶水平與過敏性哮喘患者外周血單核細胞（PBMC）中ILC2的數量和功能呈正相關；凝血酶的間接抑制劑低分子量肝素（LMWH）可通過抑制IL-33成熟和活化來抑制木瓜蛋白酶或真菌誘導的II型免疫應答；通過對潛在的凝血酶蛋白酶剪切位點的分析和驗證，證實了IL-33可以被凝血酶在特定氨基酸位點（人源48R和106R）直接進行剪切，生成具有更高生物學活性的成熟形式；凝血酶的直接抑制劑比伐盧定能夠抑制多種II型小鼠肺部炎癥模型，例如HDM和OVA誘導的肺部過敏性哮喘模型。

　　該研究揭示了一種凝血酶調控IL-33的成熟及促進ILC2細胞介導的II型炎癥反應的新機制，提出了以凝血酶為藥物靶點的可能性，即通過抑制凝血酶控制IL-33活性及ILC2細胞介導的炎癥反應，為哮喘的臨床治療提供了新的理論基礎和治療策略。